Un test de dépistage génétique est disponible en France chez Antagène (test ICT-A, renseignements auprès de www.antagene.com), il permet entre autre de confirmer le diagnostic chez un animal présentant des symptômes. Le procédé permettant la mise en œuvre de ce test est breveté par le CNRS et l’Université de Rennes 1.
Le laboratoire ANTAGENE dispose d’une licence internationale pour la commercialisation de ce test.

Les ichtyoses (du grec ichtyus qui signifie poisson) regroupent un ensemble hétérogène de dermatoses génétiques, caractérisées par une cornéogenèse (ou kératinisation) anormale se traduisant par une accumulation anormale de squames à la surface de la peau (squames prenant la forme d’écailles de poisson). Les ichtyoses sont des dermatoses distinctes qui se caractérisent par leur diversité clinique, leur gravité différente et leur réponse thérapeutique variable. Elles résultent des conséquences d’un défaut d’une ou de plusieurs étapes intervenant dans la différenciation de la couche cornée et sont pour la plupart monogéniques chez l’Homme. Elles apparaissent généralement dans les premières semaines ou mois après la naissance et vont persister tout au long de la vie.

Tandis que l’ichtyose vulgaire autosomique est une maladie fréquente de gravité modérée chez l’Homme, d’autres formes sont plus rares et plus graves, telles les Ichtyoses Congénitales Récessives Autosomiques (ARCI en anglais ICRA, en français) comme l’ichtyose arlequin. Chez l’Homme, une quarantaine de gènes ont déjà été identifiés jusqu’à ce jour, dont 7 gènes impliqués chez 80 % des individus atteints d’ ARCI. La découverte de nouveaux gènes chez le chien, représente une opportunité pour identifier de nouveaux gènes dans les ichtyoses humaines. Compte-tenu de la difficulté à rassembler suffisamment de familles humaines affectées par une même entité clinique, les équipes de Catherine André (CNRS-Université de Rennes, France) et de Judith Fischer (CEA d’Evry, en France, et Université Clinique de Fribourg, en Allemagne)(7) se sont intéressées au Golden retriever. Comme toute race canine pure, le Golden retriver, représente un groupe d’animaux génétiquement semblables, descendant seulement de quelques ancêtres communs. Les croisements consanguins permettent d’obtenir les caractéristiques et qualités voulues chez les chiens, mais ils peuvent aboutir à la sélection involontaire de maladies génétiques.

C’est ainsi que le Golden retriever est affectée d’une ichtyose lamellaire ressemblant aux ichtyoses congénitales récessives autosomiques humaines (1,2,3,4,5). Le premier cas d’ichthyose congénitale a été diagnostiqué en 2007. Comme cette affection n’est pas mortelle, les éleveurs n’ont pas cherché à l’éliminer par sélection des reproducteurs et elle s’est rapidement transmise à leurs descendants. Chez 40 Golden retriever (20 chiens affectés et 20 chiens témoins), Grall et coll. (7) ont identifié une mutation causale dans le gène PNPLA1, gène qui n’avait encore jamais été mis en cause dans une maladie. L’analyse génétique de plus de 300 Golden retrievers et de 300 chiens d’autres races a montré que cette mutation est spécifique des Golden retriever atteints (5,6).

Les chercheurs ont ensuite séquencé ce gène dans 10 familles consanguines atteintes d’ICRA présentant une homozygotie de la région 6p21 contenant le gène PNPLA1. Des mutations du gène ont été découvertes dans deux familles, chez 6 membres affectés d’ICRA. Ces 6 individus étaient des « bébés collodion », c’est-à-dire sévèrement affectés depuis leur naissance. Cent patients supplémentaires atteints par la maladie vont être testés pour vérifier s’ils présentent la mutation identifiée. Ces équipes se sont ensuite intéressées à la fonction de la protéine PNPLA1, qui était jusqu’alors inconnue et ont montré qu’elle s’exprime exclusivement dans la peau en jouant notamment un rôle important dans le métabolisme des lipides de la barrière cutanée et dans la formation des membranes cellulaires (7).

Ce travail est l’aboutissement d’une collaboration étroite entre les chercheurs, les éleveurs, les propriétaires de chiens, les vétérinaires traitants et les vétérinaires spécialisés en dermatologie (2,5,6,7).

La découverte du gène PNPLA1 chez le Golden retriever a donné lieu à un dépôt de brevet au nom du CNRS et de l’université de Rennes 1. Une licence internationale a été octroyée à Antagène pour la commercialisation d’un test génétique pour le diagnostic et le dépistage de l’ichtyose du Golden retriever, afin d’aider les éleveurs à mieux gérer leur élevage en choisissant en connaissance de cause les accouplements à réaliser ou à éviter. Cette maladie s’est rapidement répandue dans la race dans les années 1980, suite à l’utilisation de chiens atteints pour la reproduction. La fréquence de la mutation dans cette race est estimée à 50 %, avec 40 % de chiens porteurs, 30 % de chiens atteints et 30 % de chiens sains. Les chiens atteints développent dès leur plus jeune âge des symptômes dermatologiques qui persisteront leur vie durant : squamosis blanchâtre ou pigmenté, sur le tronc et le ventre, donnant à la peau un aspect sale, écailleux, sec et rugueux, comme du « papier de verre ». Le pelage, qui peut masquer ces squames, est terne et d’aspect sale. La dermatose qui se transmet selon un mode autosomique récessif, évolue de façon variable : certains chiens présentent des formes mineures, alors que dans d’autres cas, la maladie a tendance à s’aggraver pendant la croissance. Des complications bactériennes, fongiques ou parasitaires peuvent survenir.

Il illustre combien peut être fructueuse et importante la collaboration :

• Entre éleveurs, propriétaires de chiens et vétérinaires qu’ils soient praticiens, dermatologues ou anatomopathologistes
• Entre la médecine vétérinaire et la médecine humaine

D’autres mutations identifiées chez les chiens ont déjà conduit à des thérapies géniques pour les maladies oculaires, telles que des troubles génétiques de la rétine.

Cette équipe s’intéresse notamment à l’ichtyose dans d’autres races canines cavalier King Charles, Jack Russel terrier, terrier du Norfolk…

Ainsi, si vous connaissez ou suspectez d’autres races atteintes, n’hésitez pas à les en informer et à leur faire parvenir :

• Des prélèvements sanguins (5 ml sur tube EDTA) de chiens atteints d’ichtyose, ainsi que des chiens âgés non atteints des mêmes races (qui servent de témoins)

•  La photocopie du pedigree (si disponible)

•  La photocopie des résultats cliniques ou de l’analyse histologique

•   Si possible une biopsie de peau, dans des milieux spécifiques pour des analyses complémentaires (tubes fournis par nos soins, sur demande : tel 02 23 23 45 09 ou cani-DNA@univ-rennes1.fr). Envoyer les prélèvements à température ambiante.

 Pour plus d’informations, vous pouvez écrire à cani-DNA@univ-rennes1.fr.

ou vous rendre sur Canine genetics ou sur www.antagene.com.

ELEMENTS DE BIBLIOGRAPHIE

1. EA Maudlin, KM Credille, DW Dunstan, ML Casal Clinical, histopathological, ultrastructural analysis of Golden retriever ichthyosis Veterinary Dermatology 2007, 18, 187 (Abstract).
2. E Guaguère, E Bensignor, A Muller, F Degorce-Rubiales, C André Epidemiological, clinical, histopathological and ultrastructural aspects of ichthyosis in golden retrievers ; a report of 50 cases Veterinary Dermatology 2007, 18, 182-383 (Abstract)
3. EA Maudlin, KM Credille, DW Dunstan, ML Casal Clinical, histopathological, ultrastructural analysis of Golden retriever ichthyosis. Veterinary Pathology 2008, 19, 120-129
4. MC Cadiergues, A Patel, DH Shearer, R Fermor, M. Suthel, A Hendricks Cornification defect in the golden retriever : clinical, histopathological, ultrastructural and genetic characterisation. Veterinary Dermatology 2008, 19, 120-129
5. E Guaguère, E Bensignor, S Küry, F Degorce-Rubiales, A Muller, L Herbin, J Fontaine, C André Clinical, histological and genetic data of ichthyosis in the Golden retriever : a prospective study Journal of Small Animal Practice 2009, 50, 227-235
6. A. Grall, E. Guaguère, S. Planchais, M. Le Gallo, C. Hitte, L. Lagoutte, F. Degorce-Rubiales3, E. Bensignor, C. Derbois, A. Thomas, J. Fontaine, G. Queney, F. Galibert, J. Fischer, C. André A new human ichthyosis gene revealed by the identification of a mutation in the golden retriever canine breed Proceedings of the 5th International Canine and Feline Genomics Conference and Inherited Diseases, Baltimore, 2010.

7. A. Grall, E. Guaguère, S. Planchais, S. Grond, E.Bourrat, I. Hausser, C. Hitte, M. Le Gallo, C. Derbois, G-J. Kim8, L. Lagoutte, F. Degorce-Rubiales, F.P.W. Radner, A. Thomas, S. Küry1, E. Bensignor, J. Fontaine, D. Pin, R. Zimmermann, R. Zechner, M. Lathrop, F. Galibert, C. André and J. Fischer: PNPLA1 mutations cause autosomal recessive congenital ichthyosis in golden retriever dogs and humans, Nature & Genetics, 2012, Received 4 May 2011; accepted 5 December 2011; published online 15 January 2012; doi:10.1038/ng.1056

Advance online publication

 http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/index.html

PNPLA1 mutations cause autosomal recessive congenital ichthyosis in golden retriever dogs and humans

Anaïs Grall, Eric Guaguère, Sandrine Planchais, Susanne Grond, Emmanuelle Bourrat, Ingrid Hausser, Christophe Hitte, Matthieu Le Gallo, Céline Derbois, Gwang-Jin Kim, Laëtitia Lagoutte, Frédérique Degorce-Rubiales, Franz P W Radner, Anne Thomas, Sébastien Küry, Emmanuel Bensignor, Jacques Fontaine, Didier Pin, Robert Zimmermann, Rudolf Zechner, Mark Lathrop, Francis Galibert, Catherine André & Judith Fischer

Published online: 15 January 2012 | doi:10.1038/ng.1056

Catherine André, Judith Fischer and colleagues report that mutations in PNPLA1 cause congenital ichthyosis in humans and golden retriever dogs. Their findings suggest a role for PNPLA1 in the formation of the epidermal lipid barrier.

Abstract

Ichthyoses comprise a heterogeneous group of genodermatoses characterized by abnormal desquamation over the whole body, for which the genetic causes of several human forms remain unknown. We used a spontaneous dog model in the golden retriever breed, which is affected by a lamellar ichthyosis resembling human autosomal recessive congenital ichthyoses (ARCI), to carry out a genome-wide association study. We identified a homozygous insertion-deletion (indel) mutation in PNPLA1 that leads to a premature stop codon in all affected golden retriever dogs. We subsequently found one missense and one nonsense mutation in the catalytic domain of human PNPLA1 in six individuals with ARCI from two families. Further experiments highlighted the importance of PNPLA1 in the formation of the epidermal lipid barrier. This study identifies a new gene involved in human ichthyoses and provides insights into the localization and function of this yet uncharacterized member of the PNPLA protein family.